骨骼肌微損傷的炎癥反應中出現的微循環不良及缺氧損傷

摘要:

骨骼肌微損傷可以引起炎癥反應。炎癥灶的血液淤滯與微循環不良誘發缺氧損傷。提升血液在后微靜脈的剪切力有助于慢性炎癥的預防和治療。

骨骼肌微損傷概述

骨骼肌纖維微細損傷(micro-damage)簡稱骨骼肌微損傷,通常出現于機體從事不習慣的高強度或/和長時間運動后,不同于運動創傷學中的肌肉挫傷、拉傷等出血性損傷。主要表現為肌細胞生物膜、細胞骨架、肌小節、線粒體等超微結構的破壞,并伴有細胞代謝功能異常、血液生化指標和肌電指標的改變以及收縮功能下降等。肌肉微損傷程度較嚴重時可引起酸痛感,通常在運動后24h內持續增強,24~72h達高峰,然后逐漸減弱,并在運動后5~7天完全消失。出現這些現象時肌肉自身的工作能力會下降,從而使肌肉工作受限,這種工作能力的下降是暫時性的,此期間的酸痛現象也稱為延遲性肌肉酸痛(DOMS)。

隨著研究的進一步深入,眾多學者對此進行了大量的探索,從組織學和超微結構形態學、免疫組織化學、血清酶學及代謝等方面證實了骨骼肌微損傷的存在,并認識到這種的骨骼肌微損傷是一類經常在肌肉組織中存在的現象:若骨骼肌細胞和組織遭受不能耐受的有害因子刺激后,就會引起細胞和細胞間質發生物質代謝、組織化學、超微結構乃至光鏡和肉眼可見的異常變化。引起損傷的原因有:缺氧、化學物質和藥物、物理因素、生物因素、免疫反應、營養失調、內分泌因素、遺傳因素、衰老、社會-心理-精神及醫源性因素。這些誘因通過損傷細胞膜、生成活性氧類物質、破壞細胞漿內游離鈣的平衡、引起缺氧及化學性細胞損傷、遺傳物質變異等機制造成組織、細胞的損傷。各種誘因起初造成的損傷各不相同,但隨著進程的發展,骨骼肌細胞內環境各種因素的相互影響,導致形成的損傷有著“殊途同歸”的特征:細胞骨架損傷、細胞膜損傷、細胞器損傷以及鈣平衡的能力弱化等等;這種骨骼肌細胞及組織的綜合性損害,就是骨骼肌微損傷。

運動中出現的骨骼肌微損傷幾乎是比比皆是,在力竭運動、離心運動、大力量運動中易出現的骨骼肌微損傷的明顯癥狀,即使是一般的小力量運動(如走路)也會因為運動時間較長造成骨骼肌細胞中胞液中的Ca2+濃度顯著上升而出現骨骼肌的微損傷。近幾十年來,與職業有關的慢性肌肉損傷問題也日趨突出:單一性的固定姿勢會出現骨骼肌微損傷,長時間的重復性勞動也會出現骨骼肌微損傷。而反復地損傷誘導了慢性炎癥的發生,它會給人們日常生活、工作和運動帶來很大的不便,嚴重影響生活質量、學習和工作的效率以及運動訓練的正常進行,逐漸成為個人和社會關注的焦點性問題。

Armstrong發現下坡跑運動后大鼠骨骼肌纖維的正常結構發生變化,在縱切面上可見肌原纖維間連續性破壞,I帶變寬,相鄰肌纖維間結構模糊,這是明顯的骨骼肌微損傷特征。上述異常變化的肌纖維僅占全部肌纖維的5%,而且往往發生在深層的肌肉組織中,表明在骨骼肌組織中出現的骨骼肌微損傷具有不均一性或不均勻性的特征。骨骼肌微損傷的程度、出現的部位都與后續的炎癥的發生、發展狀況密切相關。

有一種可能的誤解需要澄清:骨骼肌微損傷是指骨骼肌的“細微”損傷,而不是指“輕微”損傷,雖然“細微”損傷可以包含“輕微”損傷的類型,但是“嚴重”的損傷依然屬于“細微”損傷的范圍,如骨骼肌溶解征、筋膜間室綜合征等等。在嚴重的“筋膜間室綜合征”中,骨骼肌微損傷的癥狀異常顯著:肌細胞膜嚴重損傷,細胞內胞漿的離子濃度急劇上升,細胞腫脹十分嚴重,完全擠占了骨骼肌筋膜內的空間,嚴重擠壓毛細血管,造成微循環障礙。

骨骼肌微損傷的炎癥反應

在骨骼肌微損傷的初始階段出現的一個重要特征就是鈣平衡的喪失。Ca2+在細胞中的信號轉導中發揮著重要作用,Ca2+濃度上升使得正常的信號轉導發生紊亂。骨骼肌細胞中胞液Ca2+濃度升高后,異常數量的Ca2+堆積在線粒體,抑制細胞的呼吸,使得線粒體呼吸功能下降,電子漏的自由基比率上升;Ca2+濃度升高后還可激活一系列的蛋白酶,如磷脂酶、鈣激活中性蛋白酶Calpain、溶酶體酶等,對細胞的結構和功能產生破壞作用。

不同誘因造成的骨骼肌微損傷可以通過不同的信號轉導途徑激活免疫系統,如:骨骼肌的缺血缺氧-再灌注損傷可以通過核因子NF-κB啟動基因轉錄,可效率高誘導多種細胞因子(如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8)和黏附分子(如ICAM-1、ECAM-1、VCAM-1)及趨化因子(C3、COX-2、PLA2等)的基因表達,其與骨骼肌組織及血液中的氧自由基、CD11b/CD18及P-選擇素表達呈正相關;離心運動后骨骼肌細胞內的Calpain總活性升高,激活的Calpain開始選擇性降解底物蛋白,Calpain自溶降解生成的多肽片斷可能成為化學趨化劑,與中性粒細胞對損傷的早期應答有關;骨骼肌細胞外基質的損傷通過激活成纖維細胞引起細胞外基質蛋白水解的機制,成纖維細胞作為炎性細胞對損傷肌肉的化學趨向性的介導,還可以在損傷位點降解細胞外基質分子,并由此提供蛋白質趨化因子作用于成纖維細胞和炎性細胞,且能刺激炎性細胞的吞噬活動。而不同誘因造成的骨骼肌微損傷所誘導的免疫反應也可以用共同的信號轉導通路,如:胞漿Ca2+濃度持續升高,一旦超過某一臨界值并且能夠維持足夠長時間,即可激活磷脂酶A2(PLA2),PLA2是一類具有廣泛生理、病理效應的生物酶。它們能通過分解生物膜磷脂,不僅損傷細胞內的各種生物膜,而且還產生細胞內信使分子、炎癥介質的前體,并參與炎癥、細胞增殖和細胞內信號轉導等,誘導白細胞的趨化;駐留在健康肌肉組織中的巨噬細胞、肥大細胞也是肌肉損傷和炎性作用的潛在調節者,激活后,可以釋放各種促炎性介質,如組胺、腫瘤壞死因子和蛋白酶,推動肌肉炎性作用進程。骨骼肌微損傷之后的各種炎癥信號并不是獨立地發揮信號轉導功能,而是形成網絡化的體系相互影響,快速放大炎癥信號。

免疫系統激活后,骨骼肌微損傷誘導的炎癥反應基本是相同的步驟。白細胞(主要是中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞)在肌肉損傷的炎癥反應中起著廣泛的作用。它們在肌肉損傷和修復過程中主要有三種功能:

(1)攻擊和分解碎片(中性粒細胞和巨噬細胞)。

(2)清除細胞碎片(巨噬細胞)。

(3)細胞再生(巨噬細胞)。

這些細胞從血管進入肌肉組織中是由特定的細胞因子來控制。中性粒細胞是較早到達受傷和感染處的分子,然后釋放化學吸引劑來吸引更多的中性粒細胞及單核細胞,從而使炎癥反應放大。中性粒細胞通過煙酰胺二磷酸苷(NADPH)氧化酶催化的突發性呼吸產生過氧化物,中性粒細胞有過度殺傷的功能,辨別體內或體外抗原的能力很差,所以在摧毀碎片的同時也損傷細胞和損害機體健康。巨噬細胞同中性粒細胞一樣,也可以產生氧自由基,而且還可以使細胞因子(白介素-1、白介素-6與腫瘤壞死因子)增多,從而加重其他炎癥細胞的細胞毒性所造成的損害。這些對細胞的毒性都可以進一步加重炎癥反應。

骨骼肌微損傷的炎癥反應中出現的微循環不良

骨骼肌微損傷對免疫系統激活的強度與骨骼肌組織的拉傷、撕裂傷和創傷等出血性損傷所激活的強度相比要微弱許多,因而在炎癥癥狀的表現上也有很大的差別,一般不會表現出血性損傷誘發的紅、熱等明顯性病理現象,但是卻往往表現出水腫和微循環不良的癥狀。

(1)毛細血管、細靜脈前段通透性升高與組織水腫

骨骼肌微損傷出現后,肥大細胞等在刺激下釋放出組胺、血小板激活因子(PAF)等因子對微血管產生影響。一方面舒張血管,使血管略微擴張,物質交換面積也增加,同時血流加快,血流量增加,致使毛細血管平均血壓上升,促進血漿向組織間隙滲出增加形成組織液;另一方面,組胺(histamine)、緩激肽(bradykinin)、白細胞三烯(leukotriene LT)、P物質等化學介質作用于血管內皮細胞的相應受體,使內皮細胞立即收縮,細胞間連接分離,可以形成0.5~1.0μm細胞間隙。此反應為可逆性過程,持續時間短(僅15~30min),故稱為速發型短暫反應(immediate transient response)。此種反應僅發生于直徑20~60μm的細靜脈,不累及毛細血管和動脈。其原因可能與細靜脈的內皮細胞具有較多上述介質的受體有關。二者的結合使內皮細胞胞漿內部,特別是近細胞間連接處的收縮蛋白發生磷酸化,導致細胞收縮。血管內皮細胞收縮造成細靜脈的內皮間隙增大,是血管壁通透性升高重要的發生機制。

血管壁通透性升高使血漿的蛋白成分從血管內進入血管外組織間,必然造成血管內膠體滲透壓降低,同時使血管外組織間膠體滲透壓升高,進一步促進液體成分外出,造成組織液增多。若組織液的生成增多超過淋巴回流的代償能力時,就會發生水腫。由于骨骼肌纖維細胞束外層包裹有擴張性很弱的肌筋膜,限制了組織液膨脹的空間,組織液增多引起的水腫很快將對微循環產生重大影響。

激活后的肥大細胞等不僅通過速發通路產生作用,還可以通過遲發通路分泌多種因子,誘導炎癥的進行及水腫現象的持續進展。當細胞因子類化學介質(如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子、γ-干擾素)以及缺氧等因素作用于內皮細胞時,內皮細胞的骨架蛋白發生結構重排,導致內皮細胞回縮,內皮細胞之間的距離增大,形成間隙。該反應與速發型短暫反應機制不同,在損傷后4~6h發生,而且持續的時間長(24h以上),故稱為遲發型持續反應(delayed prolonged response)。此反應可以同時累及毛細血管和細靜脈。這也是一種可逆性內皮間隙形成的機制。

另外,正常內皮細胞胞漿內存在一些囊泡性細胞器,即散在或成簇的不連接的小囊或小泡,并多位于近細胞間連接處。囊泡性細胞器可以相互連接形成的穿胞通道(transtocytoplasmic channel)。富含蛋白成分的液體通過穿胞通道穿越內皮細胞的現象,稱為穿胞作用(transcytosis)。當血管內皮細胞接受刺激后,在諸如血管內皮生長因子(VEGF)、組胺、緩激肽、白細胞三烯、P物質等的誘導下,這些小囊泡連接成貫穿胞漿的通道,且數量顯著增多,管徑增大,導致血管壁通透性升高,使富含蛋白質的液體滲出,增加了血管通透性。

當血液中的白細胞在毛細血管、細靜脈前段與內皮細胞發生穩定粘附后,白細胞伸出偽足(pseudopod)插入內皮細胞間隙,以阿米巴樣運動方式穿過內膜;經短暫停留后,白細胞分泌膠原酶降解基底膜,游出血管進入周圍組織。白細胞的這種游出方式對血管壁的完整性造成傷害,增加了血管壁的通透性,促進了水腫的進一步發展。

隨著白細胞游出血管壁并趨化到損傷組織中時,白細胞分泌的多種因子將進一步強化肥大細胞的激活狀態,促進更多的細胞因子分泌,致使血管的通透性加劇,加重了水腫的程度。

在炎癥局部聚集的白細胞釋放蛋白水解酶、化學介質和毒性氧自由基,進一步造成組織損傷,促進炎癥反應的持續和加重,還可以造成白細胞介導的內皮細胞損傷(leukocyte-depedent endothelial injury),嚴重時可致血管內皮細胞的變性、壞死、脫落,使血管壁通透性增加。

應該強調,白細胞在激活、趨化和吞噬過程中,其產物不僅可由溶酶體向外釋放,同時也可以向細胞外基質釋放。這些產物包括溶酶體酶、活性的氧自由基、前列腺素和白細胞三烯等,均具有強烈的介導血管內皮細胞和組織損傷的作用。此外,壞死崩解的白細胞也能釋放大量損傷性物質。白細胞介導的組織損傷在許多人類疾病中都能見到,如急性炎癥中的腎小球腎炎、缺血-再灌注損傷、急性移植排斥反應等,還有慢性炎癥中的類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化等。

盡管上述血管壁通透性升高機制不同,但可以協同參與同一炎癥反應過程。炎癥區域的局部水腫有一個逐步發展的過程,是多種因素相互促進的結果。在一般的炎癥過程中,隨著細胞、組織中的損傷成分逐步減少,激活肥大細胞、白細胞的因子減少,趨化白細胞的因子也減少,水腫現象逐漸消退,微循環漸漸恢復正常,可以提供足量的氧氣和各種養料保證細胞和組織修復時的供應;若水腫現象一直存在,會造成微循環的淤滯,將嚴重影響組織的修復進程。

(2)骨骼肌炎癥灶血液流變的變化及低剪切力環境的形成

在炎癥灶各種白細胞與血管內皮細胞之間存在著非常復雜的相互作用,并且與其在血液流動中的流變行為有密切關系:即這種相互作用不僅受到血液流變的影響,還對血液流變產生影響,并通過內部的分子機制促成炎癥灶血液流變的變化及低剪切力環境的形成。

正常情況下,白細胞由于有細胞核,硬度和胞漿黏度均比紅細胞高數百倍以上,不能像紅細胞那樣折疊彎曲地隨意變形。當在毛細血管中單個通過時,白細胞不能及時變形,血流可有短暫的停頓,是引起毛細血管間歇流的主要原因之一,且與血管內皮十分靠近,甚至發生接觸。當白細胞流經炎癥灶的微血管時,可以感受到多種炎性因子的刺激而進入激活狀態,激活程度與炎癥灶炎性因子的強度密切相關;激活的白細胞形態出現多樣化,細胞硬度增加,變大變圓、細胞膜的表面積相對減少,因此變形能力降低,此時如有毛細血管內皮細胞的腫脹、微血管痙攣等附加因素,則白細胞易在毛細血管中發生阻塞,影響相應區域微循環的灌流,造成細胞的氧供不足,一旦持續時間略長就會出現缺氧性損傷。

當白細胞流出狹窄的毛細血管進入到臨近毛細血管的細靜脈中,或由直捷通路進入到細靜脈時,管徑突然變得寬闊,流速也變緩慢,白細胞出現了趨邊現象。當白細胞趨邊時,一方面由于可溶性炎癥因子濃度的升高而對白細胞產生刺激,另一方面白細胞可以直接與激活的內皮細胞的表面上的炎癥因子發生接觸而感受更強烈的刺激。激活后的白細胞還可以通過與內皮細胞的接觸而發生信號轉導,強化內皮細胞的激活。初步激活的白細胞和內皮細胞進入到初始黏附的進程。

通過L-、E-和P-選擇素的協同作用,白細胞才能與內皮細胞有更多的接觸并產生良好的、穩定的白細胞滾動,滾動的白細胞流經炎癥部位細靜脈的速度較正常流動的白細胞慢得多,因此有更多的機會與微靜脈內皮細胞緊密接觸,這種滾動對白細胞進一步的活化是必要的,使白細胞獲得內皮細胞分泌的趨化信號的充分刺激。白細胞與內皮細胞的初始黏附還引起了血液黏度的上升與流速的降低,造成在本段血管的血壓降的增高及細動脈到本段的血壓降的減低,致使流入本段血管的血液量減少,進一步促進了本段血管中血液流速的降低和黏度的上升。血液黏度的上升與流速的降低的幅度和速度主要與白細胞-內皮細胞的激活程度及選擇素的作用強度密切相關。

血液流速降低后,內皮細胞分泌的趨化因子數量可以成倍增加,使白細胞獲得充分的激活。如中性粒細胞在選擇素介導下放慢滾動速度時,它會更有效地與內皮細胞上的趨化物質IL-8、PAF等結合,使β2-整合素發生變構效應而激活。研究證明剪切力誘導內皮細胞IL-8 mRNA表達是時間和剪切力大小依賴性的,高剪切力可抑制IL-8 mRNA表達。IL-8蛋白質的分泌量與剪切力強度呈反變關系,低剪切力(2.09dyne/cm2)時,IL-8蛋白質的表達量明顯增加,為高剪切力(18.32dyne/cm2)時IL-8蛋白質的表達量的約6~7倍。IL-8是迄今為止發現的趨化細胞因子中對中性粒細胞作用特異性強的一種,也是中性粒細胞強的刺激劑之一。血流緩慢形成的低剪切力環境有利于增加中性粒細胞的激活程度和黏附數量。如增強中性粒細胞表面LFA-1、Mac-1的表達,進而加強中性粒細胞-內皮細胞黏附。血管壁上的內皮細胞中單核細胞趨化蛋白質(MCP-1)的分泌也有類似的特征。

白細胞在內皮細胞表面滾動的速度減緩,選擇素接觸的機會增多,使白細胞、內皮細胞充分激活。L-選擇素作為信號受體還可向白細胞內傳遞信號,參與白細胞的活化。觸發是白細胞整合蛋白的激活,只有活化的整合蛋白才能促進強烈的粘附,從而使滾動的白細胞停止下來,使一過性的滾動轉變為緊密黏附,發展到牢固黏附。白細胞和內皮細胞固定黏著后,觸發了一系列信號事件。活化的白細胞在內皮表面變得扁平,微管重新組裝,在偽足部充填了肌動蛋白,用微吸管技術證明偽足比細胞體有更高的硬度。而且白細胞變得扁平,增加整合蛋白介導的連接的接觸面積,降低血流的牽引力。黏附以后也激發了血管內皮細胞之間信號傳遞,增加了內皮細胞的黏度。

當牢固黏附出現后,這種粘附力可達0.04N/cm2(400dyn/cm2),在低血流狀態時,不可能有足夠大的剪切力驅開牢固粘附的白細胞。白細胞粘附到血管的管壁上,猶如河床底部鋪上了許多石頭塊一樣,嚴重時貼壁粘附的白細胞沿微血管壁“成隊排列”,而且已黏附于內皮細胞的白細胞可以像活化的內皮細胞一樣支持白細胞的滾動。由于白細胞粘附于管壁,使得該處的有效管腔明顯減小,表現出較高的阻力。毛細血管后的細靜脈的血流阻力將顯著增加,據Eriksson計算可增高200多倍。毛細血管前與后阻力比值的偏移可引起毛細血管內壓力的自動升高,隨后又造成滲濾的增加。這些情況也可導致前已述及的局部血液濃縮現象,是促成毛細血管淤血的原因之一。當末梢微循環血流嚴重阻礙時,白細胞的病理生理意義就更為突出了:不僅僅是使細胞變形的剪切力不足以強迫白細胞快速地流過毛細血管,更糟的是此時的白細胞很容易造成毛細血管的完全阻塞,從而促進微循環血流淤滯的發生,造成細胞和組織的缺氧性損傷。

從白細胞黏附到內皮細胞的過程來看,低剪切力環境的形成有著至關重要的意義。一方面,白細胞和內皮細胞內部的分子機制具備了促成低剪切力環境的形成的能力;另一方面,低剪切力環境的形成促進了白細胞黏附到內皮細胞的過程。這個促進表現在以下方面:

(1)在白細胞的起始黏附進程中,低剪切力環境使白細胞趨邊并與內皮細胞靠近的幾率大大增加,促進了白細胞的初步激活,提高了白細胞黏附的數量;低剪切力環境使白細胞滾動緩慢,可與內皮細胞充分接觸以加強激活程度,加快了白細胞黏附的進程;低剪切力環境減少了在起始黏附進程中的白細胞被沖走的比率,促成了更多的白細胞進入到牢固黏附的步驟中。

(2)內皮細胞在低剪切力環境可以成倍地增加IL-8、MCP-1等炎性因子的分泌總量,促進了白細胞的激活,促使白細胞盡快地進展到牢固黏附中。

通過上述分析,我們可以知道:在一般的低強度炎癥中,低剪切力環境的形成是大量白細胞黏附和游出的前提條件,是炎癥得以發展和持續的關鍵因素。單個的白細胞要經歷初始黏附到牢固黏附并游出血管,而隨著炎癥的進展,初始黏附和牢固黏附表現為并發的事件,共同促進低剪切力環境的形成和維持。當血液流速下降、剪切力降低時,初始黏附發生的幾率更高、進程加快,牢固黏附的進程也加速,因此,炎癥灶血液流變的變化和低剪切力環境的形成無疑是促進炎癥發展和持續的重要因素。尤其是對于骨骼肌微損傷、骨骼肌勞損等輕微損傷誘因引起的輕微炎性反應,低剪切力環境是控制炎癥強度的杠桿性要素。這種指導性認識的突破是調控炎癥研究上一個飛躍,從而可以將生物力學因素作為調節炎癥的一種手段來發揮抗炎作用,并將在未來獲得更加廣泛和更加深入的應用。

(3)炎癥灶的血液淤滯與微循環不良

隨著炎癥的形成,炎癥灶的細靜脈、毛細血管、細動脈的血液流動速度逐漸減緩,以至于出現淤滯。這主要是由于白細胞與內皮細胞在細靜脈的黏附,造成流動阻力增大,使得毛細血管兩端的驅動壓降減小,這是促使紅細胞變形的血漿剪切力下降的直觀表現。促使紅細胞變形的血漿剪切力是與血漿與紅細胞的速度差呈正相關的,高速流動的血漿可以保證紅細胞在毛細血管中受到足夠的剪切力而產生良好的變形,快速釋放氧分子,并迅速通過毛細血管,從而保證效率高的氧氣供應,而血液的淤滯則是強烈的負面影響,易造成氧供不足及缺氧損傷。

白細胞與內皮細胞的黏附促成了白細胞游出血管并發揮呼吸爆發等免疫效應,這就大大加重了血管壁的通透性并促進了組織水腫的進一步發展。而組織水腫可以造成毛細血管壁內-外壓差的降低而使毛細血管塌縮,造成有效管徑的減小,從而加重紅細胞淤塞于毛細血管的危機。

當骨骼肌細胞長期處于缺氧狀態,引起骨骼肌細胞內的ATP濃度下降和ADP濃度上升、Ca2+濃度升高,導致骨骼肌的肌絲解離困難等不正常收縮,這也是壓迫微血管造成管徑縮小并影響微循環的重要因素。

多種因素的共同作用、相互促進,引起了炎癥灶的血液淤滯,并誘發微循環不良:大量的紅細胞淤塞于毛細血管中,完全關閉的毛細血管的數量隨著時間的延續越來越多,組織中的功能性細胞獲得的氧氣供應則逐漸減少,加上白細胞的呼吸爆發需要消耗大量的氧氣,因而細胞的缺氧損傷愈發嚴重。

即使是在輕微的骨骼肌微損傷的病理中,也可能存在著不同的微循環狀態:微循環良好、微循環不良、微循環障礙等等。這是由于損傷的嚴重程度不同、距離損傷中部的距離不同而造成的。如在情況嚴重的損傷中間,細胞可能壞死、凋亡;距離略微遠一些,細胞存在著轉歸的可能(類似于腦缺血中的“半暗帶”現象);距離再遠一些,細胞可能存在一定程度的輕微炎癥反應,但基本不會死亡。

骨骼肌微損傷的炎癥反應中出現的微循環不良誘發缺氧損傷

在損傷造成的炎癥中,大量白細胞趨化到組織間隙造成的細胞損傷加重了細胞的損傷程度,而細胞是一個完整的系統,這種損傷往往表現為“細胞骨架-細胞膜-細胞器”聯合損傷。損傷誘發了細胞的應激狀態,尤其是對細胞膜的損傷加重了細胞內的新陳代謝危機:細胞膜損傷后離子通透性增大,細胞生存所依賴的細胞膜內外兩側的離子平衡失衡,對細胞的基本功能產生重大的影響,細胞膜上的ATP離子酶努力恢復平衡而消耗大量的ATP,同樣的能量需求也表現在細胞器的生物膜的損傷方面;損傷的細胞膜的修補和更新需要能量,損傷的細胞膜上的酶的更新需要能量,損傷的細胞器的更新需要能量,細胞骨架的更新也需要能量……這些能量的供應狀況關系到細胞的基本生存條件,總量大大高于正常細胞的基礎新陳代謝,導致能量供需不平衡加劇,促使線粒體增加產量,而此刻處于炎癥期間的線粒體因為Ca2+蓄積、自由基等損傷而導致產能下降及電子漏的自由基產量比率上升,而通過電子漏產生大量的自由基又加重了細胞內的各種損傷。當細胞獲得的氧氣供應不足時,線粒體難以產生足夠的ATP滿足細胞的需求,導致無氧呼吸旺盛而加重了細胞內的不平衡狀況,進而加劇了細胞的能量危機。此刻,由于白細胞的呼吸爆發也需要大量的氧氣供應,也是引起細胞氧氣供應嚴重不足的重要原因。因此,骨骼肌微損傷的炎癥反應中出現的微循環不良所誘發的缺氧損傷后果很嚴重。

而當組織處于慢性炎癥時,白細胞在后微靜脈的黏附造成的微循環淤滯所誘發的缺氧損傷一方面降低了細胞新陳代謝的能力,另一方面這些缺氧損傷又持續地激活免疫系統維持炎癥的癥狀使微循環淤滯的狀態難以改善,使得細胞和組織的轉歸康復變得十分困難。

減緩炎癥反應強度與促進盡快康復

若沒有其它誘因施加到炎癥區域產生新損傷,在白細胞清除組織碎片的進程中,骨骼肌組織逐步啟動修復程序。隨著組織碎片逐漸減少,誘導免疫反應的細胞因子含量降低,白細胞黏附和趨化的數量下降,組織水腫慢慢消退,微循環不良獲得改善并向細胞增加氧供,細胞可以通過線粒體生產足量的ATP滿足細胞的新陳代謝:修復細胞骨架、整補細胞膜、更新損傷的細胞器等等,這是一個沒有受到干擾的、完整的炎癥過程。

機體的的免疫能力是在長期的自然進化-淘汰過程中發展和積累而獲得的,為針對強烈毒性的病菌和病毒的感染,免疫系統變得敏感而強壯有力。但在骨骼肌微損傷時,過度反應的免疫能力卻可能加大對組織的損傷和延緩組織、細胞的康復;若能采取一定的調控手段來適當地降低免疫反應的強度,則可以減小細胞和組織的損傷,加快康復進程。尤其是白細胞不僅造成微循環不良而誘發缺氧損傷,而且趨化到組織間隙后又會進一步加重組織損傷。如果能在白細胞激活、黏附、趨化的信號轉導途徑中施加一定的影響,降低白細胞黏附在血管壁上的數量,一方面可以降低微循環的淤滯、增加氧氣供應使細胞新陳代謝趨于正常,另一方面則減少了趨化到組織間隙的白細胞的數量而減輕了對組織細胞的損傷,而在組織修復期間只需要少量的巨噬細胞即可完成修復工作的調控,降低白細胞黏附在血管壁上的數量對此并無明顯影響。——這就是血液分子流變學中前沿的課題之一:提升血液在后微靜脈的剪切力來降低內皮細胞分泌IL-8、MCP-1等激活白細胞完成黏附進程的細胞因子的產量,從而減少白細胞黏附數量,降低了游出數量,使免疫反應的強度減弱而獲得調控,為機體的健康更好地服務,特別是在對肌肉勞損及其它慢性炎癥的預防和治療中有“四兩撥千斤”的作用。

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