骨骼肌細胞的缺氧現象及缺氧損傷

摘要:

缺氧時骨骼肌細胞的機能代謝變化,包括骨骼肌細胞對缺氧的代償性反應和由缺氧引起的代謝與機能障礙。輕度缺氧主要引起骨骼肌細胞代償性反應;缺氧狀況嚴重而骨骼肌細胞代償不全時,出現的變化以代謝機能障礙為主。

在醫學上,人們常常使用缺氧、缺血缺氧、缺氧損傷、缺血缺氧-再灌注損傷等詞語,這些用詞都是對病理現象的觀察和總結。一般對缺氧的定義是“指因組織的氧氣供應不足或用氧障礙,而導致組織的代謝、功能和形態結構發生異常變化的病理過程”。缺氧是臨床各種疾病中極常見的一種病理過程,腦、心臟等生命重要器官缺氧也是導致機體死亡的重要原因,這是由于組織中相應的功能性細胞出現了功能執行障礙,而早期出現的變化是細胞在代謝上由于氧氣供應不足而發生的變化。然而,什么是細胞缺氧呢?給出一個完整的界定卻似乎很困難,這是因為各種功能性組織中的功能性細胞的特征各不相同、差異很大,腦細胞缺氧5分鐘就出現功能障礙,而人的肌肉細胞能夠耐受缺氧幾個小時。進化中為適應環境形成的各種細胞的缺氧耐受性千差萬別,界定各類細胞統一的“缺氧”特征的確很困難,但我們可以先分門別類地研究不同細胞的“缺氧”特征,比如:執行運動功能的骨骼肌細胞的“缺氧”特點。

骨骼肌細胞的缺氧現象

我們遇到的一種常見病——落枕或稱“失枕”,好發于青壯年,以冬春季多見。落枕的常見發病經過是入睡前并無任何癥狀,晨起后卻感到項背部明顯酸痛,頸部活動受限。這說明病起于睡眠之后,與睡枕及睡眠姿勢有密切關系。病因主要有兩個方面:

一是肌肉扭傷。如夜間睡眠姿勢不良,頭頸長時間處于過度偏轉的位置;或因睡眠時枕頭不合適,過高、過低或過硬,使頭頸處于過伸或過屈狀態,均可引起頸部一側肌肉緊張,使頸椎小關節扭錯,時間較長即可發生靜力性損傷,使傷處肌筋強硬不和,氣血運行不暢,局部疼痛不適,動作明顯受限等。

二是感受風寒。如睡眠時受寒,或是盛夏貪涼,使頸背部氣血凝滯,筋絡痹阻,以致僵硬疼痛,動作不利。

通過血液分子流變學的研究,我們可以分析出一種病因是由于毛細血管受到壓迫而使管徑狹窄,紅細胞難以通過;另一種病因則是因為溫度下降后的紅細胞變形能力下降,難以通過比自身形狀還要狹窄的毛細血管。由此,紅細胞無法將自身運載氧氣的輸送到功能性細胞周圍,導致這些細胞中線粒體周圍的氧氣濃度下降,限制了電子傳遞偶聯氧化磷酸化的強度,使得ATP產量降低,無法滿足細胞基礎新陳代謝的消耗,引起細胞內ATP濃度下降、ADP和Pi的濃度上升,激活無氧酵解反應以生產ATP來維持細胞新陳代謝的需要。這種因骨骼肌細胞中線粒體周圍氧氣濃度不足而激活無氧酵解反應的現象屬于骨骼肌細胞的缺氧現象。

骨骼肌細胞的相對缺氧現象

當肌肉組織從事高強度的激烈運動時,全部動員的骨骼肌細胞在快速的收縮-松弛行為中消耗了大量的ATP,這個消耗速度可以達到安靜狀態下的40倍甚至更多,致使細胞內ATP濃度急劇下降。然而,此刻的微循環運轉良好且十分旺盛,線粒體獲得了充足的氧氣以完成電子傳遞偶聯氧化磷酸化并使ATP產能達到峰點,依然無法抵消ATP的損耗,致使細胞、組織的機能下降。骨骼肌細胞在這種氧供充足的狀態中因ATP下降而激活無氧酵解反應的現象屬于骨骼肌細胞的相對缺氧現象。

缺氧程度、缺氧時間與代償程度的關系

當紅細胞發揮其變形能力亦無法通過骨骼肌組織中的毛細血管時,會引起骨骼肌細胞的急性缺氧。由于骨骼肌組織中血管網的直捷通路管徑略大,紅細胞仍然可以通行,因而可以提供氧氣通過擴散方式供給細胞使用,但細胞中的大多數線粒體因相距直捷通路血管較遠而只能獲得少量的氧氣。這種缺氧狀況與血管完全阻斷、血液完全停止的血管離斷、血管栓塞等情況有很大的差別,而這種情形在肌肉勞損的發生、發展中卻常常伴隨出現。不同的病理條件造成了代償程度不同、失代償的程度不同,也造成了病理演化的巨大差別。

缺氧時骨骼肌細胞的機能代謝變化,包括骨骼肌細胞對缺氧的代償性反應和由缺氧引起的代謝與機能障礙。輕度缺氧主要引起骨骼肌細胞代償性反應;缺氧狀況嚴重而骨骼肌細胞代償不全時,出現的變化以代謝機能障礙為主。骨骼肌細胞在急性缺氧時與慢性缺氧時的代償性反應也有區別,急性缺氧中由于細胞來不及代償而較易發生代謝的機能障礙。各種類型的缺氧所引起的變化,既有相似之處,又各具特點。

骨骼肌細胞對短期缺氧的代償性反應

(1)無氧酵解增強

當線粒體周圍的PO2低于0.04~0.07kPa時,氧分子作為有氧氧化過程的后期的電子接受者出現缺額,線粒體的有氧代謝發生障礙,ATP生成減少,胞漿內ADP、Pi增加。胞漿內ADP、Pi增高可使磷酸果糖激酶活性增強,該酶是控制糖酵解過程較主要的限速酶,其活性增強可促使糖酵解過程加強,并在一定的程度上可補償細胞的能量不足,但酸性產物增加。

酸性產物一方面降低肌肉收縮的力量,可以起到限制運動量、防止過度使用而造成的傷害;另一方面,酸性產物刺激神經末梢產生酸漲感覺通知大腦皮層,由主觀意識感知到疲勞并可以對運動模式進行適當調整,預防傷害的產生。

(2)骨骼肌細胞內離子濃度的變化

當ATP生成減少、胞漿內ADP和Pi增加時,可導致Na+-K+-ATP酶等耗能離子通道活性下降,Na+、Cl-向細胞內擴散、積聚增多,細胞內Na+增多促使水進入細胞,引起細胞水腫,壓迫毛細血管而加重微循環障礙的程度。

無氧呼吸造成的細胞內H+升高,使細胞內外形成pH梯度差,引起Na+-H+交換,致細胞內鈉增加,然后又依靠Na+-Ca2+交換機制使細胞外鈣大量內流。胞液Ca2+濃度升高一方面,激活細胞膜上的Ca2+-ATP酶向細胞外泵出Ca2+,消耗大量的ATP而加劇細胞內的能源危機;另一方面,線粒體是細胞內的鈣庫,當胞液中Ca2+濃度升高后,線粒體吸收Ca2+進入線粒體貯藏,會降低線粒體有氧呼吸的能力,使得ATP產量下降。

骨骼肌細胞對持續缺氧的代償性反應

慢性輕度缺氧細胞以氧感受器的代償性調節為主,細胞的氧敏感調節與適應性變化有:

(1)信使分子NADPH氧化酶可與細胞周圍環境中O2結合,并把O2轉變為O2-,再生成H2O2。H2O2經過Feton反應轉變為羥自由基(OH-)進行氧信號的傳導。正常時,細胞內H2O2濃度相對較高,抑制低氧敏感基因的表達。低氧時,細胞內H2O2和OH-生成減少,還原型谷光甘肽(GSH)氧化轉變成氧化型谷光甘肽(GSSG)受到抑制,導致某些蛋白巰基還原型增加,從而使一些轉錄因子的構象發生改變,促進低氧敏感基因的轉錄表達。

(2)HIF-1感受調節

近年研究認為,HIF-1(hypoxiainduced factor-1)是受控于氧濃度變化的一個至關重要的轉錄因子。細胞核內HIF-1作為低氧敏感基因的啟動子與靶基因的低氧反應元件(HRE,5-RCGTG-3)結合,啟動基因轉錄和蛋白質翻譯。

長期慢性的輕度缺氧,細胞內線粒體的數目和膜的表面積均增加,呼吸鏈中的氧化還原酶(如琥珀酸脫氫酶、細胞色素氧化酶)活性增強和含量增多,使細胞利用氧的能力增強。

慢性缺氧還可使肌肉中肌紅細胞蛋白含量增多。由于Mb(肌紅蛋白)與氧的親和力比Hb的大,當氧分壓為1.33kPa(10mmHg)時,血紅蛋白的氧飽和度約為10%,而肌紅蛋白的氧飽和度可達70%。因此,當運動員進行劇烈運動使肌組織氧分壓進一步降低時,Mb可釋放出大量的氧供組織、細胞利用。肌紅蛋白的增加可能具有儲存氧的作用。

肌肉組織中的缺氧損傷是失代償反應

缺氧性細胞損傷是缺氧嚴重時出現的一種失代償性變化。其主要表現為細胞膜、線粒體及溶酶體的損傷。

(一)細胞膜變化

細胞膜電位降低常先于細胞內ATP含量的減少,膜電位降低的原因為細胞膜對離子的通透性增高,導致離子順濃度差通過細胞膜,繼而出現鈉內流、鉀外流、鈣內流和細胞水腫等一系列改變。

(1)鈉離子內流:

Na+內流使細胞內Na+濃度增加,可激活Na+-K+泵以泵出Na+,從而又過多消耗ATP,ATP消耗量增多可促使線粒體氧化磷酸化過程增強和加重細胞缺氧。嚴重缺氧時,線粒體呼吸功能降低使ATP生成減少,以至Na+-K+泵不能充分運轉,進一步使細胞內Na+增多。細胞內Na+的增多促使水進入細胞,導致細胞水腫。當血管內皮細胞腫脹時可堵塞微血管,加重微循環缺氧。

(2)鉀離子外流:

由于Na+-K+泵功能障礙,細胞外K+不能被泵到胞漿內使細胞內缺K+。而K+為蛋白質包括酶等合成代謝所所需。細胞內缺K+將導致合成代謝障礙,酶的生成減少,將進一步影響ATP的生成和離子泵的功能。

(3)鈣離子的內流:

細胞外Ca2+濃度比胞漿中游離Ca2+高1000倍以上。細胞內Ca2+逆濃度外流和肌漿網、線粒體逆濃度差攝Ca2+均依賴膜上Ca2+泵功能,均為耗能過程。嚴重缺氧時,細胞膜對Ca2+的通透性增高使Ca2+內流增加;由于ATP生成減少,膜上Ca2+泵功能降低,胞漿內Ca2+外流和肌漿網攝取Ca2+障礙,使胞漿內Ca2+濃度增高。細胞內Ca2+增多并進入線粒體內抑制了呼吸鏈功能;Ca2+和鈣調蛋白(calmodulin)激活磷脂酶,使膜磷脂分解,引起溶酶體損傷及其水解酶的釋放,細胞自溶;胞漿內Ca2+濃度過高可以使黃嘌呤脫氫酶轉變為黃嘌呤氧化酶,增加自由基形成,加重細胞損傷。

(二)線粒體的變化

缺氧可損傷線粒體,線粒體損傷又可導致缺氧,兩者互為因果。缺氧引起線粒體受損的原因是嚴重缺氧可明顯抑制線粒體呼吸功能和氧化磷酸化過程,使ATP生成減少;持續較長時間嚴重缺氧,可以使線粒體的基質顆粒減少或消失,基質電子密度增加,脊內腔擴張,脊腫脹、崩解,外膜破裂等。

(三)溶酶體的變化

缺氧時因糖酵解增強,乳酸生成增多,和脂肪氧化不全使其中間代謝產物酮體增多,導致酸中毒。pH降低和胞漿內鈣增加使磷脂酶活性增高,使溶酶體膜的磷脂被分解,膜通透性增高,結果可使溶酶體腫脹、破裂,和大量溶酶體酶的釋出,進而導致細胞本身及其周圍組織的溶解、壞死。細胞內水腫、自由基的作用也參加溶酶體損傷機制。

骨骼肌細胞的缺氧與自噬

骨骼肌質量的控制是一個受合成代謝和分解代謝嚴密調控的過程,肌肉中蛋白合成率和分解率的平衡決定著蛋白的含量、肌肉質量和功能。骨骼肌中過多蛋白的降解不利于機體本身發育與機能,并且可能導致細胞過度的死亡而出現肌肉萎縮。自噬是一種溶酶體降解通路,是一種在正常和病態細胞中普遍存在的生理機制,對于維持細胞內蛋白質平衡、清除細胞內受損的細胞器及維持內環境穩定起到關鍵作用,例如它可以加速細胞內的新陳代謝,或者在細胞處于缺血缺氧等饑餓狀態時從分解產物中獲得能量,因此自噬是細胞維持內環境穩態的重要方式之一,它是一種細胞缺血及代謝應激時與缺氧相關聯的幸存機制。大量研究表明,增強的自噬促進了細胞在缺血缺氧等饑餓狀態下的存活。輕度缺氧(百分之1或百分之0.1O2)不但不會導致細胞死亡,反而會誘導細胞發生自噬上調,以維持ATP產生和大分子物質的合成,從而維持細胞存活。因此,自噬可能作為細胞在面臨缺氧壓力時的一種警告信號。缺氧條件下自噬能夠保護細胞,減少細胞凋亡。

骨骼肌細胞在缺血/缺氧微環境中激活自噬有多種途徑。適當的自噬能夠降解自身受損蛋白等來維持細胞生存,如果自噬水平過度上調,將引起自噬性細胞死亡,也稱為Ⅱ型程序性細胞死亡。

骨骼肌細胞的缺氧與內質網應激

內質網(endoplasmic reticulum,ER)是真核細胞內重要的亞細胞器,是蛋白質的合成、修飾、折疊和調節細胞鈣穩態的場所,含多種酶系統,具有一套嚴密的監控系統,對細胞應激反應起著重要的調節作用。當細胞對內質網功能的需求超過其自身承受能力時出現未折疊或錯誤折疊蛋白質在腔內堆積以及Ca2+平衡紊亂等生理或病理原因引起內質網功能紊亂時,內質網會做出相應的應答反應,這種狀態稱為內質網應激(endoplnsmieretieulum stress,ERS)。內質網應激途徑是近些年來發現的又一新的誘導細胞凋亡的重要途徑,它不依賴于線粒體途徑和死亡受體途徑。

骨骼肌細胞的能量代謝障礙成為誘導內質網應激的重要原因。缺血/缺氧可導致ATP和營養物質耗竭,以及蛋白質加工和運輸障礙,致使大量的未經修飾和折疊的蛋白在內質網腔內聚集,進而誘發內質網應激。

ERS被激活初期,ER通過激活未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)來抵制ERS引起的細胞損害,恢復正常細胞功能。這種內源性防御體系,在細胞應對各種應激時發揮重要作用。ERS是細胞的一種自我保護性機制,通過恢復內質網的穩態,以維持細胞的存活。適宜的ERS可以提高細胞耐受應激刺激的能力,但是過強或長時間的ERS會引起細胞功能失調,引起細胞凋亡或組織損傷。內質網應激后的細胞存亡具有環境刺激依賴性,應激的強度和持續時間決定了細胞是否能夠恢復和維持內質網的穩態。

骨骼肌細胞缺氧損傷的演化

外部病理條件誘導了骨骼肌的缺氧損傷,隨著外部條件的變化及作用時間的延續,骨骼肌細胞的缺氧損傷會出現不同方向的演化,主要有:

1、繼續缺氧,持續惡化;并誘導免疫反應,誘發炎癥。趨化的白細胞一方面對骨骼肌細胞產生損傷,加劇細胞的新陳代謝危機;另一方面在細靜脈黏附增大血液流動阻力形成淤阻,引起紅細胞的淤塞,造成微循環淤滯,加重細胞的氧供危機。

2、恢復氧供后誘發再灌注損傷,加重損傷程度,特別是炎癥造成的微循環淤滯可能造成細胞再次缺氧,進一步降低細胞的功能,細胞可能逐漸轉歸,也可能消亡。

3、反復地進行缺氧-恢復氧供的過程,加速細胞的消亡,細胞轉歸的機會渺茫。

以往的研究經常把“缺氧損傷”和“缺氧損傷后的演化歷程”混合在一起而不加區分,特別是容易把“缺氧損傷后的演化歷程”中出現的病理現象歸結于“缺氧損傷”,如肌肉勞損中出現的線粒體的變化(水腫、數量減少、嵴消失等),這是屬于“缺氧損傷后的演化歷程”中出現的現象,而不是“缺氧損傷”的直接效應。其實這兩個病理進程的機理有著很大差異,不能簡單地混為一談,那樣會混淆事物的本質,迷失方向。

還有一種類似的看法,認為“缺血缺氧性損傷是多種因素共同作用引起的一系列復雜的病理生理變化過程,其病理過程是一種損傷性級聯反應,涉及多種因素,如鈣超載、興奮性氨基酸毒性作用、氧自由基增加、炎性細胞因子、凋亡相關基因表達的調控等。”這種觀點試圖概括“缺氧損傷”和“缺氧損傷后的演化歷程”的所有內容,然而在“缺氧損傷后的演化歷程”的事件是需要一定的發生條件的,并不表現為必然性。如果不把兩個階段區分開,則容易出現“以偏概全”的片面性認識。

而通過恒怡運動專家團隊這種“抽絲剝繭”般的工作,可以清晰地了解骨骼肌損傷的不同機理,才能明了肌肉勞損的本質,為預防和治療指明正確的方向。

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